上周参观了CIPM（2021年春季）制药机械展，突然发现自动灯检机的展出少了，而多了很多用于一致性评价的包装密封性检测机，以及在线100%微孔检测的检漏设备。可能灯检机的寒冬来了，而检漏机的春天也来了。

经调查，国家药品监督管理局药品审评中心，于2020年10月21日组织制定了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》（下称“指南”）。巨石激起千层浪，随之而来的就是各种实验室设备、一致性单机评价设备、CCIT检测服务、以及之前不怎么受重视的在线检漏设备。

因为是初步了解，在这里我只搬运一些内容：

首先，微孔的定义以及风险性指标：

“指南”上描述：有研究表明，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；而直径约为0.3μm的孔隙存在微生物侵入的风险。对于无需维持顶空气体的刚性包装，可采用6×10-6mbar•L/s的最大允许泄漏限度值，相当于直径介于0.1~0.3μm的孔隙，选择这个保守的最大允许泄漏限度可确保较低风险的微生物侵入或液体泄漏，可不进行用于表征漏洞尺寸的额外的微生物或液体侵入挑战研究。

可以理解为容器密封完整性检查方法灵敏度要达到0.1um-0.3um，才能避免产品的泄露、防止微生物的侵入，以及避免顶部空气含量的改变。

其次、关于密封完整性检查的方法：“指南”中也提到确定性方法和概率性方法两大类：下图表格来自“指南”：

再次，我们分别调查了各种方法的大概原理：

• 微生物挑战法

将灌装培养基的待测包装容器浸没在高浓度的菌悬液中，在一定压差条件下浸泡一段时间后，取出待测容器确认是否长菌；

• 色水法

将待测包装容器浸没在一定浓度的染色液中，在一定压差条件下浸泡一段时间后，取出待测容器确认是否变色；

• 气泡释放法

将待测包装容器浸没在装满水的透明水箱中，将水箱抽真空到特定真空度，保压一段时间，观察是否有连续气泡从容器内释放出来；

• 高压放电法

利用HVLD高压放电检漏技术，使用一套电极探针扫描不导电的密封容器。如有针孔、裂缝或其他泄露缺陷，回路电流将改变。通过不同回路电流的大小变化，可以识别缺陷位置及评估缺陷大小。

• 激光顶空分析法

由于泄漏，空气中的氧、水汽或储存环境中的CO2侵入包装容器中，使得顶空条件发生改变。通过激光法监测顶空的变化，因漏孔大小和顶空的变化成数学函数关系，通过顶空变化可以得到包装容器是否泄漏及漏孔大小

• 质量提取法

将待测包装容器放在密闭的、抽为真空的测试仓内，然后检测从包装中提取出来的质量流来实现泄露的检测。

• 压力衰减法

向待测包装容器内充入一定压力的干燥氮气（或其他干燥气体，根据容器检测标准决定）后，隔断气源，观察被检容器内压力随时间的下降情况；

• 真空衰减法

将待测包装容器放入测试腔，之后对测试腔进行抽真空，待测容器内外形成压力差，在压力的作用下待测容器内气体通过漏孔扩散至测试腔内，双传感器技术检测时间和压力的变化关系，与标准值（建立的数学模型）进行比较，从而判断试样是否泄漏。

（该图片来源于众寻网站）

内容较多，本文只做表面梳理。以上关于微孔检测的说明，多来自国家标准、行业标准及设备厂家的说明，如有纰漏，请以原出处为主。

参考内容：

1、《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》国家药品监督管理局

2、USP 1207  Package Integrity and Test Method Selection

3、ASTM F3287-17

4、ASTM F2338-13

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